Stratégies pour la synthèse et la rétrosynthèse | Chimie organique 1
Protection - Déprotection
Une molécule a généralement plus d'une fonction chimique. Afin d'obtenir une chimiosélectivité pendant une réaction, les fonctions chimiques susceptibles de réagir pour former des produits secondaires doivent être protégées. À la fin de la réaction souhaitée, une étape de déprotection permet de régénérer la fonction chimique initiale.
Groupe protecteur:
Un groupe bloquant qui rend inactif un groupe fonctionnel réactif afin qu'il n'interfère pas avec une autre réaction.
Protection - Déprotection:
- Protection: la réaction qui bloque un groupe fonctionnel réactif avec un groupe protecteur
- Déprotection: une réaction qui élimine un groupe protecteur, régénérant un groupe fonctionnel
Groupes de protection d'alcool
Conversion en éther silyle
- Protection : le groupe OH est converti en éther silyle à l'aide de chlorure de silyle dans un solvant basique (imidazole, pyridine...). Le groupe protecteur d'éther silyle le plus largement utilisé est l'éther tert-butyldiméthylsilyle, abrégé en TBDMS éther
- Déprotection : le groupe protecteur est éliminé avec un sel de fluorure
Conversion en éther
- Protection : le groupe OH est converti en éther à l'aide d'un autre alcool dans des conditions acides
- Déprotection : le groupe protecteur est éliminé par un acide ou une base
Réaction de Grignard sur 4-hydroxycyclohexan-1-one non protégée et protégée :
Non protégée :
Protégée :
Groupes de protection des carbonyles.
Conversion en acétal ou cétal
- Protection : l'aldéhyde ou la cétone est converti respectivement en acétal ou cétal avec un diol dans des conditions acides
- Déprotection : le groupe protecteur est enlevé par un acide
Analyse rétrosynthétique
Analyse rétrosynthétique:
Travailler à rebours à partir d'un produit pour déterminer le matériau de départ à partir duquel il est fabriqué
Processus rétrosynthétique :
- Compter le nombre de carbones dans le produit et les réactifs, et déterminer les coupures dont vous avez besoin
- Trouver le(s) précurseur(s) immédiat(s), en gardant à l'esprit les composés que vous avez dans votre boîte à outils
- À ce stade, vous avez 2 possibilités différentes:
- formation d'une liaison carbone-carbone
- la synthèse d'une fonction chimique particulière par déprotonation, substitution, élimination, oxydation ou réduction
Suivez le même processus avec les précurseurs jusqu'à ce que vous obteniez les réactifs de départ
Stratégie pour synthétiser l'heptan-3-ol, en utilisant du propanal, du butan-1-ol et des réactifs inorganiques
Analyse rétrosynthétique :
- 1er objectif: formation d'une liaison carbone-carbone entre les chaînes alkyles bleue et verte ⇒ organométalliques + carbonyles
- 2e objectif: modification de la fonction chimique pour former des organométalliques à partir de halogénure d'alkyle
- 3e objectif: modification de la fonction chimique pour former un halogénure d'alkyle à partir de butan-1-ol
Synthèse proposée:
Stratégies de rétrosynthèse.
Comment former une liaison carbone-carbone
- Réaction d'un aldéhyde ou d'une cétone avec un réactif de Grignard ou un réactif organolithien (chapitre 8)
- Réaction d'un halogénure d'alkyle avec un réactif de Gilman (chapitre 8)
- Réaction d'un réactif organométallique avec un époxyde (chapitre 9)
Comment synthétiser des groupes fonctionnels particuliers
Alcools :
- Substitution nucléophile d'un halogénure d'alkyle par HO- ou H2O (chapitre 6)
- Réduction d'un aldéhyde avec NaBH4 (chapitre 8)
- Réduction d'une cétone avec LiAlH4 (chapitre 8)
- Réaction d'un aldéhyde ou d'une cétone avec un réactif de Grignard ou un réactif organolithien (chapitre 8)
- Réaction d'un réactif organométallique avec un époxyde (chapitre 9)
Aldéhydes :
- Oxydation d'un alcool primaire avec le PCC (chapitre 8)
Alcènes :
- β-Elimination d'un halogénure d'alkyle ou d'un tosylate d'alkyle avec une base (chapitre 7)
- Déshydratation d'un alcool avec un acide (chapitre 9)
- Déshydratation d'un alcool en utilisant POCl3 et de la pyridine (chapitre 9)
Halogénures d'alkyle :
- Halogénation radicalaire d'un alcane avec X2 (chapitre 3)
- Réaction d'un alcool avec SOCl2 ou PBr3 (chapitre 9)
- Réaction d'un alcool avec HX (chapitre 9)
Acides carboxyliques :
- Oxydation d'un alcool primaire avec Na2Cr2O7 (chapitre 8)
Époxydes :
- Réaction SN2 intramoléculaire d'un haloalcool en présence d'une base (chapitre 8)
Éthers :
- Synthèse des éthers de Williamson : Réaction SN2 d'un halogénure d'alkyle avec un alcoxide (chapitre 8)
- Réaction d'un tosylate d'alkyle avec un alcoxide
Cétones :
- Oxydation d'un alcool secondaire avec le PCC ou Na2Cr2O7 (chapitre 8)
Vérifiez vos connaissances sur ce chapitre
stratégies courantes pour la synthèse de molécules complexes comprennent l'analyse rétrosynthétique, l'utilisation de groupes protecteurs et les transformations de groupes fonctionnels:
- L'analyse rétrosynthétique implique de travailler à l'envers à partir de la molécule cible vers des précurseurs plus simples, en identifiant les liaisons clés ou les groupes fonctionnels qui peuvent être construits de manière progressive.
- Les groupes protecteurs sont utilisés pour masquer temporairement les groupes fonctionnels réactifs pendant la synthèse afin de prévenir les réactions indésirables, et peuvent être sélectivement éliminés une fois qu'ils ont rempli leur rôle.
- Les transformations de groupes fonctionnels convertissent un groupe fonctionnel en un autre, apportant ainsi de la diversité et de la complexité à la structure moléculaire.
L'analyse rétrosynthétique est une stratégie utilisée par les chimistes pour planifier la synthèse de molécules organiques complexes en les décomposant en structures précurseurs plus simples. Ce processus consiste à travailler en sens inverse à partir de la molécule cible, en identifiant les liaisons stratégiques à "déconnecter" afin de révéler des structures plus simples qui peuvent être disponibles commercialement ou plus facilement synthétisées. La méthode permet aux chimistes de visualiser une voie synthétique comme une séquence de transformations individuelles, chacune d'entre elles étant réalisable à l'aide de réactions connues. Elle simplifie l'approche de la création de molécules complexes en se concentrant sur une étape à la fois, révélant souvent plusieurs voies pour synthétiser le composé désiré, qui peuvent ensuite être évaluées selon des facteurs tels que le coût, l'efficacité et la sélectivité.
Déconnexion en rétro-synthèse fait référence aux ruptures théoriques effectuées dans la structure d'une molécule complexe afin de la simplifier en fragments plus petits et plus gérables pour la synthèse chimique. Ces ruptures stratégiques sont généralement réalisées au niveau des liaisons pouvant être formées par des réactions chimiques connues et fiables. L'identification des déconnexions implique la reconnaissance des groupes fonctionnels et des motifs familiers au sein des molécules, suggérant des voies de synthèse possibles, en utilisant souvent des "synthons" qui sont des fragments idéalisés représentant des motifs de réactivité. Les chimistes prennent en compte des facteurs tels que la faisabilité de la voie de synthèse, la disponibilité des matériaux de départ, le rendement global et l'efficacité afin d'identifier les meilleures déconnexions pour une synthèse ciblée.
Les groupes protecteurs sont des fonctionnalités chimiques qui sont temporairement ajoutées aux sites réactifs dans les molécules pour empêcher les réactions indésirables pendant une synthèse. Ils sont particulièrement utiles pour protéger des groupes fonctionnels tels que les alcools, les amines ou les carbonyles qui pourraient réagir autrement dans les conditions requises pour une autre transformation ailleurs dans la molécule.
Leur importance réside dans leur capacité à simplifier les syntheses organiques complexes, permettant aux chimistes d'effectuer des réactions par étapes et de manière sélective. Après que la transformation souhaitée est terminée, les groupes protecteurs peuvent être enlevés, ou 'déprotégés', pour révéler les groupes fonctionnels d'origine, maintenant inchangés par les étapes synthétiques qui étaient nécessaires pour la synthèse globale.
- Orthogonalité dans les stratégies de protection/déprotection permet aux chimistes d'ajouter ou de retirer sélectivement des groupes protecteurs sans affecter les autres au sein de la même molécule. Cela est crucial lorsque plusieurs groupes protecteurs sont nécessaires en raison de la complexité de la molécule ; chaque groupe doit être retiré dans des conditions différentes et non superposables pour éviter les réactions secondaires indésirables.
- La chimiosélectivité est également vitale car elle garantit que la réaction n'affecte que le groupe fonctionnel désiré tout en laissant les autres intacts. Cette sélectivité est particulièrement importante dans les molécules multifonctionnelles où différents groupes fonctionnels peuvent réagir dans des conditions similaires, et le contrôle du résultat de la réaction est essentiel pour la modification ou la synthèse correcte de la molécule cible.
Dans la synthèse organique, les groupes protecteurs d'alcool courants comprennent TBDMS et TMS pour les éthers silyles, MOM et Bn pour les éthers, et Troc, Boc et PMB pour diverses applications. Ces groupes protecteurs fournissent de la stabilité et sont sélectivement éliminés lors des étapes de déprotection, généralement avec du fluorure pour les éthers silyles et de l'acide pour les éthers. Le choix dépend de facteurs tels que la stabilité dans les conditions, la facilité d'installation et la compatibilité avec les autres groupes fonctionnels dans la molécule.
La conversion en éthers silyle implique la réaction des groupes hydroxyle avec du chlorure de silyle dans un solvant basique tel que l'imidazole ou la pyridine. Cela forme l'éther silyle, protégeant le groupe hydroxyle de la réactivité avec d'autres groupes fonctionnels.
TBDMS ether is widely used due to its stability under various conditions. It provides effective protection, and its deprotection can be achieved selectively with fluoride sources.
Les groupes hydroxyle sont protégés en réagissant avec un autre alcool dans des conditions acides, formant des éthers. La déprotection des éthers en synthèse organique implique généralement des conditions acides ou basiques, l'hydrogénolyse avec un catalyseur métallique, la réduction métal-ammoniac pour des groupes protecteurs spécifiques et la photolyse à l'aide de lumière ultraviolette. Le choix de la méthode de déprotection est adapté au groupe protecteur et à la sélectivité souhaitée lors de la suppression du lien éther pendant le processus de synthèse.
Les groupes protecteurs de carbonyle sont utilisés pour masquer temporairement un groupe fonctionnel carbonyle afin qu'il ne participe pas à des réactions secondaires indésirables au cours d'une synthèse en plusieurs étapes. Par exemple, une cétone ou un aldéhyde peut être converti en acétal ou cétal, qui sont non réactifs aux conditions qui pourraient affecter le groupe carbonyle libre, comme les réductions ou les réactions de Grignard. Une fois que d'autres réactions ont été effectuées, le groupe protecteur peut être enlevé pour révéler la fonctionnalité carbonyle d'origine, généralement dans des conditions acides douces qui n'interfèrent pas avec les nouvelles liaisons chimiques formées dans la molécule.
Les groupes de protection dans une séquence synthétique peuvent avoir des effets positifs et négatifs sur le rendement global:
La sélection stratégique et l'introduction/élimination efficace des groupes de protection sont donc essentielles pour concevoir un trajet synthétique efficace.